(株)機能食品研究所
TEL：059-253-8091 平日9:00〜18:00
E-mail：info@ksk-lab.co.jp
本社：〒514-0027三重県津市大門7-15
津センターパレス4F
研究室：〒514-8507津市栗真町屋町1577
三重大学 総合研究棟2 A棟4F
研究レビュー（SR、システマティックレビュー)とは
機能性表示食品における研究レビューとは
機能性表示食品の届出において、「研究レビュー（システマティックレビュー、SR）」とは、 機能性関与成分やそれを含む最終製品に対して行われた臨床試験の論文を体系的に検索・評価し、 その信頼性をスコア化しながら、総合的な考察を加えることで科学的根拠を示す手法です。
採用する論文は、自社による試験に限らず、他社・他機関の論文も対象とすることが可能です。 そのため、自社で新たに臨床試験を行わなくても、既存の論文をもとに届出を進めることができます。
呼び方としては「研究レビュー」「システマティックレビュー（systematic review）」「SR」などが使われますが、 いずれも同じ意味を持ち、消費者庁が定める機能性表示食品制度の中で、機能性の科学的根拠として正式に使用可能です。
なお、研究レビューという手法は食品分野に限らず、たとえば医療分野でも幅広く使われています。 医学分野では、薬の有効性や副作用、適正な使用量などを複数の臨床研究から総合的に判断するための方法として活用されており、 食品分野においてもその応用が認められています。
この研究レビュー（SR、システマティックレビュー）は、 消費者庁の定める機能性表示食品の制度において「機能性の根拠」として正式に使用できる手法の一つです。
機能性の根拠として使用できる方法は以下の2つがあります：
- 研究レビュー（SR）：機能性関与成分または最終製品に関する既存の臨床試験論文を複数収集・評価し、考察を加える方法。
- 査読付き臨床試験論文：最終製品を対象としたヒト臨床試験を実施し、その結果を査読付きの学術論文として投稿・掲載する方法。
どちらの手法も制度上は認められておりますが、研究レビューは比較的短期間・低コストでの届出が可能な方法として、現在最も多く採用されています。
当社では、この研究レビューをPRISMA声明2020ガイドラインに準拠して作成しており、 制度上の要件を満たすだけでなく、第三者にも納得いただける信頼性の高い書類を提供いたします。
機能性表示食品の制度はこちら(機能性表示食品の費用、期間、特徴)をご覧ください。
研究レビューの構成要素と流れ
研究レビューは以下の手順で作成されます：
- 計画書作成
検索式や採点基準などをまとめた計画書を弊社が作成し、仲裁役とも確認します。 - 文献検索
国内：医中誌、JDreamⅢ／海外：PubMedなど
検索式とヒット件数を記録し、未報告の研究（UMIN等）も確認します。 - 一次スクリーニング（要旨確認）
題名・要旨をもとに採用候補文献を選定。件数や日付を記録します。 - 二次スクリーニング（本文確認）
全文を読解し、研究レビューに採用する文献と除外文献を確定。除外理由も明記します。 - スコア化
各試験の妥当性を評価し、数値化（スコア化）。
研究員2名が独立して実施し、差があれば仲裁役が判断。 - 本文作成と考察
計画背景、検索方法、結果、採用文献の内容、スコア化の詳細、考察を記載。
そのうえで届出資料に使用する機能性表示文言を検討・記載します。
当社の研究レビュー作成体制について
当社では、3名の専門研究員による体制で研究レビューを作成しております。 評価の客観性と信頼性を高めるため、以下のような役割分担を明確にし、スコア化と考察を行っています。
■ 作成体制
- 論文の読解とスコア化は、研究員Aおよび研究員Bが独立して評価を実施。
- 両者の評価に差異がある場合は、研究員Cが仲裁と最終判断を行う方式を採用。
■ 研究員の構成（内訳）
- 研究員A：食品・化粧品の臨床試験に２０年以上従事する医学博士（臨床試験受託機関に在籍）
- 研究員B：同じく15年以上の臨床試験経験を有する正看護師（臨床試験受託機関に在籍）
- 研究員C：国立大学法人に勤務する臨床医学系の教授（医師・医学博士）
このように、医師・看護師・研究者それぞれの専門的な視点を活かし、 多角的かつ公平な観点から研究レビューを作成しています。
研究レビューの作成を行う人数については２名以上が実行、１名以上が仲裁役を担当します。
この事は、消費者庁ホームページ（外部リンク）の『機能性表示食品の届出等に関するガイドライン内、別紙３ システマティックレビューの実施に係る考え方(例)』に以下の通り定義されています。
ＳＲの客観性を保つために、レビューワーは原則として２名以上とする。
関連研究のスクリーニングは２名（Ａ、Ｂ）以上が独立して行い、それぞれの結果に相違点や疑問点があれば両者の間で協議することとする。
協議の結果、それらの解決が困難な場合は、別のもう１名（Ｃ）以上が仲裁する。レビューワーＡ、Ｂには関連分野の学術論文（英語及び日本語）を批判的に吟味できるスキルが求められる。
また、レビューワーＣについては、このようなスキルに加えて、博士又は修士の学位を有すること、査読付き学術論文の筆頭著者としての執筆経験を有すること、ＳＲに精通していることなどを満たす者であることが望まれる。
上記のようなスキルを持つ者が身近にいない場合は、ＳＲの一部又は全部の作業について、専門家への協力依頼等を行うことも可能である。
機能性表示食品の届出に於ける研究レビューの位置づけ
この研究レビュー（SR、システマティックレビュー）ですが、消費者庁の機能性表示食品の制度に於いて、機能性の根拠として用いる事が可能です。
この機能性の根拠ですが『機能性関与成分または最終製品による研究レビュー』の他には『最終製品を用いた臨床試験結果の査読付き投稿論文』も選択可能です。
機能性表示食品の制度について
詳しくはこちらのページ(機能性表示食品の特徴・費用)を御覧ください。
弊社では機能性表示食品の届出にかかる工程を以下の通り０１〜１５の順に分けてご説明しております。
このページでご説明します研究レビューは以下の赤い枠線で囲んである０３〜０８に該当します。
研究レビュー以外の工程については、以下のページに説明がございます。
→事前調査（01〜02）はこちらのページ
→臨床試験（03〜08）はこちらのページ
→届出書類作成（09〜13）はこちらのページ
→届出（14〜15）はこちらのページ
研究レビュー作成の費用
当社では、研究レビュー（SR）の作成代行を税別120〜350万円前後で承っております。 作成期間はおおよそ2〜4週間で、PRISMA声明2020に準拠した高品質な内容にて納品いたします。
なお、採用する文献の有無を確認するための**事前調査（簡易検索や確認を含む）**が必要な場合は、 税別80〜100万円、期間は1〜2週間程度となる場合がございます。何卒ご理解ください。
研究レビューの所要期間は、機能性関与成分および届出文言の組み合わせにより、読解すべき論文数や作成作業の量が異なります。 そのため、正式なスケジュール・工数については個別にご相談を承っております。
研究レビュー作成の流れ
所要期間：２〜４週間
機能性関与成分と届出する文言の組み合わせによって、読解する論文数と研究レビュー作成時間が変化します。
03.計画書作成
当社では、事前調査報告書の内容をもとに、研究レビュー（SR、システマティックレビュー）の計画書を作成し、 仲裁役である研究員Cと共に確認作業を実施いたします。
この計画書には、論文の検索戦略や検索キーワード、採用論文に記載されたデータのスコア付け・採点基準などを明記します。 以下は、当社が実際に使用している計画書の一例です（作成者によって方法や内容は異なる場合があります）。
■ 検索対象の設定
- ヒトを対象とした臨床試験に限定。
- ランダム化並行群間比較試験およびクロスオーバー試験を対象。
- 言語は日本語または英語。
- 原則として原著論文とし、内容の特定が可能な短報・報告も可。学会発表抄録（会議録）は除外。
- 査読の有無は問わない。
- 出版バイアス回避のため、臨床試験登録データベースに掲載された研究も含む。
- グレー文献（博士論文、統計白書など）も内容が特定できる場合は採用。
- 比較対照群は、無介入または機能性関与成分を含まないものとする。濃度依存試験における低用量群を対照とすることは不可。
■ リサーチクエスチョンの例
- 「●●●の恒常的な摂取は、対照群と比較して●●●（●●●、●●●）を●●●させるか？」
■ 検索データベースと検索式の例
- 使用データベース：
- JDreamⅢ（JSTPlus、JST7580、JMEDPlus）
- 医中誌
- PubMed
- 検索式例：
- ○○○ AND (●● OR ■■■ OR ▲▲▲)
- (●● OR ■■■ OR ▲▲▲) AND ○○○
これらの計画を事前に文書化・共有し、研究レビュー作成の透明性と再現性を担保いたします。
スコア付ルール
スコア付のルールは以下の通り規定する。
■バイアスリスク
①選択バイアス
・ランダム化：ランダム割付けが適切に行われたかどうかを評価する。コンピューターによる乱数表を用いた場合、ランダム割付けの方法に起因する選択バイアスのリスクは「低」、出生日、個人 ID、試験登録日の奇数・偶数の別等により割付けを行った場合は「高」、論文において関連の記載が不十分だった場合は「不明」と評価する。
・割り付けの隠蔵：割付けの前に、割付けの隠蔵が適切に行われたかどうかを評価する。中央登録（介入実施者が割付けに関与せず、第三者的機関において集中的に登録を行い、その機関から割付けコードがもたらされる。）等により、臨床試験の参加者と実施者の両方が割付けを予測できなかった場合、割付けの隠蔵の方法に起因する選択バイアスのリスクは「低」、完全に隠蔵されていないと思われる方法による場合は「高」、論文において関連の記載が不十分だった場合は「不明」と評価する。
②盲検性バイアス
・参加者：臨床試験の参加者（介入群及び対照群）に対し適正に試験が行われるよう、臨床試験の参加者と関係者（実施者を含む。）に対し、割付けられた介入について適切に伏せられていたか（盲検化されていたか）どうかを評価する。両者への盲検化が確保されていた場合や、不十分な盲検化であってもアウトカムへの影響が低いと判断される場合、盲検化の方法に起因する実行バイアスのリスクは「低」、アウトカムへの影響が懸念される場合は「高」、論文において関連の記載が不十分だった場合は「不明」と評価する。
③盲検性バイアス
・アウトカム評価者：アウトカム評価が適正になされるよう、割付けられた介入について、アウトカム評価者への盲検化が行われたかどうかを評価する。盲検化が確保されていた場合や、不十分な盲検化であってもアウトカム評価への影響が低いと判断される場合、盲検化の方法に起因する検出バイアスのリスクは「低」、アウトカム評価への影響が懸念される場合は「高」、論文において関連の記載が不十分だった場合は「不明」と評価する。
④症例減少バイアス
・ＩＴＴ、FAS、PPS：比較する群の間に、例数の減少等に起因した系統的な差がないかどうかを評価する。アウトカムデータの欠損数及び理由が介入群・対照群で同様と判断される場合、例数減少バイアスのリスクは「低」、アウトカムデータの欠損数及び理由が介入群・対照群で不均衡な場合や、割付けられた介入からかなりの離脱が生じた試験で、元の割付けではなく、実際に行われた介入を基に解析を行った場合（Per Protocol Set解析）は「高」、論文において関連の記載が不十分だった場合は「不明」と評価する。
・不完全アウトカムデータ：参加者全ての完全なデータを用いる事が出来ない事が発生している場合、不完全アウトカムデータ有りとみなす。理由としては、研究期間中の被験者の脱落や測定・分析の失敗等によりデータが欠損してしまう事などが挙げられる。不完全アウトカムデータについては、アウトカムデータへの影響が低いと判断される場合は「低」、影響がある場合は「高」とし、記載が不十分で判断が出来ない場合は「不明」と評価する。
⑤選択的アウトカム報告：選択的なアウトカムの報告によるバイアスがないかどうかを評価する。研究計画書や研究計画の事前登録に記載された主要及び副次アウトカムについて、研究計画どおりの方法で全て解析・報告されている場合、報告バイアスのリスクは「低」、あらかじめ指定されていた主要アウトカムの全てが報告されていない場合や、あらかじめ指定されていない測定方法、解析方法（当初の計画にはなかったサブ解析や中間解析等）などを用いて報告されている場合は「高」、論文において関連の記載が不十分だった場合は「不明」と評価する。
⑥その他のバイアス：上記以外のバイアスがないかどうかを評価する。他のバイアス要因がないと思われる場合、上記以外のバイアスのリスクは「低」、研究デザインに関連する潜在的なバイアスがあると思われる場合、不正が疑われている場合、その他何らかの問題がある場合は「高」、論文において関連の記載が不十分だった場合は「不明」と評価する。
・まとめ：各項目を合算し、−16〜−10点を高バイアス、−９〜−５点を中バイアス、−４〜０点を低バイアスとし、別紙様式（V）-11aに記載する。別紙様式（V）-13aへは“高（−2）”，“中（−1）”，“低（0）”の3 段階に換算してエビデンス総体に反映させる。なお、高バイアスとなった研究はエビデンスの総括に深刻な影響を及ぼす可能性があるため当該論文を分析から除外する。
■非直接性
研究レビューの PI(E)COSに対する各論文の非直接性（リサーチクエスチョンと各論文との間の各種条件の違い（対象者、介入、比較、アウトカム指標等の違い））についても評価する。
対象：採用論文の内容と本研究レビューの「P(Participants)：参加者」との関係が直接的である場合は「低」、直接性が無い場合は「高」とした。
介入：採用論文の内容と本研究レビューの「I(Interventions)：介入」との関係が直接的である場合は「低」、直接性が無い場合は「高」とした。
対象：採用論文の内容と本研究レビューの「C(Comparators)：比較対照群」との関係が直接的である場合は「低」、直接性が無い場合は「高」とした。
アウトカム：採用論文の内容と本研究レビューの「O(Outcomes) ：評価項目」との関係が直接的である場合は「低」、直接性が無い場合は「高」とした。
まとめ：各項目を合算し、−８〜−５点を高バイアス、−４〜−３点を中バイアス、−２〜０点を低バイアスとし、別紙様式（V）-11aに記載する、別紙様式（V）-13aへは“高（−2）”、“中（−1）”、“低（0）”の3 段階に換算してエビデンス総体に反映させる。
■不精確（サンプルサイズが小さい又はイベント数が少ない等により、効果推定量の信頼区間が広くなっていないかなど）
評価方法は例数（又はイベント数）と主要アウトカムを基に、メタアナリシスの有無にかかわらず、次のように定義する。その際、95％信頼区間が著しく広い研究も「高」と評価する。例数が合計 100 例以上は「低」 、41〜99 例は「中」、40 例未満は「高」とする。
■非一貫性（結果のバラつき）
メタアナリシスを実施した場合、次の項目のうち検定の実施条件に合致するものは確認を行う。「１．点推定値が研究間で異なり、その相違がかなり大きい」「２．各信頼区間の重なりが，ほとんどまたは全くない」「３．異質性検定（根底にある効果の大きさが全ての研究で同じであるとする帰無仮説を検証する検定）において，p＜0.05 で帰無仮説を棄却できる」「４．I^2 値（研究間の差異による点推定値のばらつきの割合を示す）が大きい」。これらに１つ該当する場合は「中/疑い」、２以上該当する場合は「高」とする。
メタアナリシスを実施しない場合、各採用文献内の有意差検定を実施した項目かつ『本研究レビューのPI(E)COS』に該当する項目における「有意な効果が有った」「有意な効果が無かった」の割合を判断基準とした。報告数が１報のみの場合は「不明」とする。広告数が２報以上の場合、有効性有りの割合が０〜35％を「高」、36〜70％を「中/疑い」、71〜100％を「低」とする。
■その他（出版バイアスなど）
出版バイアスとは未出版の研究の存在により、正しく有効性が確認できない問題を指す。出版バイアスはFunnel Plot（Funnel plotの対称性はEgger検定で確認し、P<0.1を有意とする）を行い、対称性が確認されれば「低」、対称性が確認されなければ「高」、評価が不能な場合は「不明」とする。並びにUMIN-CTRの検索にて未報告試験の有無を調査し、上述の対称性を充足できると判断した場合は「低」とする。その他、評価を計画した内容以外のバイアスの存在が否定できない場合は、その評価方法について研究員C（仲裁役）による判断を得る事とする。
04.文献検索
研究レビューの作成にあたり、国内外の臨床試験（ヒト試験、食品試験）に関する文献・論文を網羅的に検索します。
- 国内の文献・論文：JDreamⅢ、医中誌Web 等を活用
- 海外の文献・論文：PubMed 等を使用
- 臨床研究の実施状況を把握する必要がある場合：UMIN 等を活用（詳細は「倫理審査」の項目内「UMINについて」をご参照ください）
検索対象には、日本語および英語で記載された論文を含みます。 日本語および英語以外の言語で記載された文献を使用する場合は、研究レビュー本文に日本語訳を添付いたします。
有効性関与成分と届出文言の組み合わせによって、読解すべき論文数や作業量が変動するため、 事前調査で予備的な文献検索を実施し、作業時間の見通しを立てた上でお見積りをご提示いたします。
05.文献要旨確認
検索した文献・論文は題名や必要に応じて要旨とかアブストラクトと呼ばれる論文の要約部分(数百文字)を確認しながら選別を行い、研究レビューの根拠論文として採用する可能性がある文献名・掲載誌・号数・ページ番号を抽出します。
これを一次スクリーニング（一次選別）と呼びます。
この抽出作業で用いた検索式(検索窓に入れた文言)と検索結果(ヒットした件数)の数字は、検索した日付と共に研究レビュー内に記載します。
この時点で未報告研究（実施中の臨床研究）の有無もUMIN等で確認しておきます。
未報告研究（実施中の臨床研究）とは、倫理委員会で試験実施承認(許可)を受けた臨床試験の計画は存在するものの論文になっていない情報を指します。
全ての未報告研究を把握する事は困難な場合もありますが、臨床試験の計画を登録するデータベースが有りますので、そちらを確認します。
06.文献本文読解
１つ前の工程(05.文献要旨確認)で、研究レビューの根拠論文として採用する可能性があると判断した文献を入手し、題名や要旨・アブストラクト以外の全文（本文・全体）の内容を確認します。
これを二次スクリーニング（二次選別）と呼びます。
この二次スクリーニング（二次選別）にて不要と判断した文献名は、不要と判断した理由と共に研究レビュー内に記載します。
07.スコア化
根拠論文として採用した論文の試験デザイン(投与量、投与期間、被験者数、被験者背景)および測定項目の結果の数値を表に書き出します。
次に、それら情報の科学的根拠・妥当性の観点でスコア化（採点・数値化）し、それら内容の総合スコア判定も行います。
２名の研究員が独立してこの作業を行い、スコア化に差異が生じた場合は仲裁役担当の研究員に判断を仰ぎます。
08.本文作成
そして研究レビューの本文として、計画を立てた背景、検索方法、検索結果、除外した論文の名称と理由、論文化されていないが実施が確認出来た臨床研究、採用した根拠論文の名称と研究方法・結果、スコア化した結果と理由を記載します。
これらの内容を基に、考察を作成します。
そして作成した考察内容を基に、機能性表示食品の届出資料に記載する表示したい機能性の文言を検討して記載します。
以上が研究レビュー作成の流れでございます。
補佐と代行いずれもお任せください
機能食品研究所では、研究レビュー（SR、システマティックレビュー）作成の補佐（支援、コンサルティング）と代行を行っております。
いつでもお気軽にお問い合わせください。
補佐と代行の違いについて
研究レビュー(SR、システマティックレビュー)の作成は臨床試験の実施経験者による作成補佐(支援、コンサルティング)と代行を行なっております。
機能性表示食品の研究レビュー作成ですが、２名以上の研究者（研究者A,B）と１名以上の仲裁役（研究者C）にて行う規定が有ります。
■補佐(支援、コンサルティング)をさせて戴く場合、弊社スタッフ1名が仲裁役(研究者C)を担当します。
■代行（受託）として全てお任せいただく場合、弊社スタッフから2名(研究者A、研究者B)と三重大学の医師・教員から1名(仲裁役(研究者C))の計3名が担当します。
なお補佐(支援、コンサルティング)と代行（受託）のいずれも時間あたりの単価は同じでございます。そのため、作業にかかる時間が同じであれば合計金額は変わりません。
但し、研究レビューの性質として、同一の研究者が一貫して作業を実施する必要が有ります。そのため計画書完成前の切り替えは容易ですが、計画書完成後の切り替えは作業が一部重複する事をご容赦願います。
事前調査のみも承っております
研究レビュー作成の作業を進める上で必要な『作業時間数』や『注意点』を検討する事前調査のみも承っております。
事前調査については、こちらをご覧ください。
事前調査を行うメリットは以下の通りです。
①御社様のみで研究レビュー作成を取り組まれる場合
→何時間ぐらいかかるかの計画が立てやすくなります。
→どのような部分にお気をつけいただくべきか明確になります。
②弊社に補佐や代行をご依頼される場合
→具体的な費用と期間をご提示出来ます。
最後までお読みいただき、ありがとうございました。
機能性表示食品の届出全般に関する詳細はこちらのページをご覧ください。
(株)機能食品研究所
TEL：059-253-8091
E-mail：info@ksk-lab.co.jp
本社：〒514-0027三重県津市大門7-15
津センターパレス4F
研究室：〒514-8507津市栗真町屋町1577
三重大学 総合研究棟2 A棟4F
